近日，理學院青年教師趙春陽在有機合成領域TOP期刊ACS Catalysis (中科院1區，IF：11.3) 期刊發表題為“Cobalt-Catalyzed Regiodivergent Heck-Type Reaction of Simple Unactivated Alkenes”的研究性論文。

論文截圖

Mizoroki - Heck反應是碳-碳鍵形成最重要和應用最廣泛的方法之一，在過去的50年間里受到了極大的關注。雖然傳統的活化烯烴Heck偶聯反應已被廣泛研究，但對非活化烯烴Heck類型反應的研究相對較少。除了C-C鍵固有的低反應活性外，還存在多個可分離的β-氫 (Ha vs Hb) 以及由短暫的金屬氫化物介導的鏈走過程，成為非活化烯烴的Heck類型反應的一個重大障礙。

本研究利用導向基策略實現了銅催化非活化烯烴與N-氟代磺酰胺類化合物分子間區域選擇性可控的Heck類型反應。然而，雙齒導向基團的預先安裝和后續脫除等問題大大降低了反應的整體效率，并在一定程度上限制了底物的范圍。利用ATRA過程成功將烷基親電試劑參與的Heck類型反應推廣至簡單非活化烯烴底物，并實現了反應的區域選擇性可調諧(圖1C)。

非活化烯烴Heck類型反應的區域選擇性

本研究使用芐基保護的10-十一烯-1-醇1a和溴代氟乙酸乙酯2a作為模型底物探索了催化體系的最優反應條件。最終發現在使用預混的CoBr₂/dppbz催化劑，鋅粉作為還原劑，DBU作為堿時以85%收率得到烯基化產物；在4Br-三聯吡啶作為配體的條件下，以75%的收率獲得烯丙基化產物。該實驗操作簡單、反應條件溫和，僅通過調控外部添加劑的不同，就可實現非活化烯烴區域選擇性可調諧的Heck類型反應。

^a Conditions: 1a (0.20 mmol) and 2a (0.40 mmol) in solvent (2.0 mL) in the presence of transition metal catalyst (0.02 mmol) at 50 °C for 24 h. ^b Isolated yields. ^c 30 °C, E/Z > 20:1 for 3a. ^d 40 °C, E/Z = 4:1 for 6a.

 反應條件的篩選

在分別得到最優的反應條件后，對底物范圍進行了探索，無論是末端、1,1-二取代和內部烯烴，以及二氟、單氟烷基溴，甚至對無保護的極性官能團也表現出良好的官能團耐受性（圖4或5）。

烯基化偶聯反應的底物拓展

烯丙基化偶聯反應的底物拓展

本研究提出了可能的過程CoBr₂和dppbz配體(1:1)混合會形成Co^II(dppbz)₂Br₂種，通過質譜檢測(詳細信息請參見Support Information)。該物種被鋅粉還原生成活性物質Co^I(dppbz)₂Br，然后與溴代氟乙酸乙酯2a進行SET反應生成Co^II(dppbz)₂Br₂和碳自由基，Co^II(dppbz)₂Br₂和碳自由基快速結合提供了Co^III-烷基物種I，該物種被鋅粉再次還原，產生不穩定的Co^II-烷基物種II。Co^II-C鍵均裂釋放碳自由基并再生Co^I(dppbz)₂Br, 碳自由基與烯烴1a發生自由基加成，生成碳中心自由基物種III。然后，碳中心自由基III和Co^III-烷基物種I之間發生鹵素原子轉移(XAT)，形成ATRA加合物4。對于加合物4，由于極性C-F鍵的作用，它具有兩種電性可區分的β-氫，酸性Ha和富電子Hb。在外部堿存在的情況下，Ha的熱力學E2消除主導了烯基化產物3a的反應結果。當加入合適的外部三齒配體(L = 4Br-TerPy)時，通過配體交換原位生成了活性的LCo^IBr（質譜分析進一步證實了4Br-TerPy與鈷原子的一個分子結合的偏好，詳細信息請參見Support Information）。然后，該活性物質與加合物4通過SET反應產生碳中心自由基IV和LCo^IIBr₂，然后通過自由基捕獲生成Co^III-烷基中間體V。隨后的β-H消除優選富電子Hb獲得烯丙基化產物6a和Co^III-H絡合物。Co^III-H絡合物經歷還原消除釋放出H-Br并再生LCo^IBr物種以完成催化循環。在烯丙基化的Heck類型反應中加入過量的鋅粉(2.0當量)可以中和H-Br副產物。

反應機理

作者簡介：

趙春陽，理學博士。主要研究領域為有機合成方法學研究，一直圍繞高效、高選擇性C-C/N鍵構建新方法進行系統研究，發展了多種C-C/N鍵構建新方法并實現了一些重要含氮雜環的構筑。在Nat. Commun.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Trends Chem.、ACS Catal.、Org. lett. 等刊物上發表研究論文10余篇。我們熱烈歡迎對化學感興趣的本科生與研究生的加入。